Neue Ansätze in der Wirkstoffforschung: Polyprolin-vermittelte Protein-Protein-Wechselwirkungen
Abstract:
Prolinreiche Sequenzen gehören zu den am häufigsten vorkommenden Erkennungsmotiven im eukaryotischen Genom. Ihre Funktion besteht dabei darin, in Signalkaskaden an transienten Protein-Protein-Wechselwirkungen teilzunehmen, die durch relativ niedrige Affinität und hohe Spezifität gekennzeichnet sind. Dabei bilden die prolinreichen Erkennungsmotive eine Sekundärstruktur, die als linkshändige PPII-Helix bezeichnet wird und die Voraussetzung der Bindung an das Partnerprotein ist. Die Nachahmung dieser Sekundärstruktur mittels kleiner Moleküle erwies sich als äußerst schwierig und so galten diese Protein-Protein-Wechselwirkungen, obwohl deren Bedeutung bei verschiedenen Erkrankungen erkannt wurde, als „undruggable“. In diesem Vortrag wird ein strukturbasierter Entwurf neuartiger chemischer Bausteine vorgestellt, der eine rationale Konstruktion selektiver niedermolekularen Inhibitoren derartiger Protein-Protein-Wechselwirkungen ermöglicht. Beispielhaft wird die Entwicklung eines Inhibitors der EVH1-Domäne von Ena/VASP-Proteinen nachgezeichnet, die bei der Tumormetastasierung eine wichtige Funktion besitzen. Es wird gezeigt, dass diese neuartigen Inhibitoren die Chemotaxis von invasiven Brustkrebszellen hemmen und im Zebrafisch Extravasation der Tumorzellen signifikant reduzieren.
Vita:
Dr. Ronald Kühne hat an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Biochemie studiert und ist dort mit einer Arbeit zur Theorie hydrophober Wechselwirkungen promoviert worden. Zunächst als wissenschaftlicher Mitarbeiter im Arbeitskreis von Prof. Franke am Institut für Wirkstoffforschung der Akademie der Wissenschaften der DDR tätig, wurde ihm im Zuge der Gründung des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie in Berlin-Buch die Leitung der Forschungsgruppe Computerchemie/Wirkstoffdesign übertragen, die er bis zu seinem altersbedingten Ausscheiden im Jahr 2021 ausübte. Dort gelang es ihm, computer-gestütztes Wirkstoffdesign, experimentelle Biostrukturforschung sowie molekular- und zellbiologische Forschung themenorientiert in einer Gruppe zusammenzuführen. Ronald Kühne ist Autor zahlreicher Publikationen in angesehenen wissenschaftlichen Journalen und Verfasser mehrerer Buchbeiträge. Seit 2022 ist er Mitglied der Leibniz-Sozietät der Wissenschaften zu Berlin e.V.
Donnerstag, den 8. Dezember 2022
10:00–12:00 Uhr, Sitzung der Klasse Naturwissenschaften und Technikwissenschaften
Rathaus Friedrichshagen, Historischer Ratssaal, Bölschestr. 87, 12587 Berlin
Die Sitzung findet als Hybrid-Veranstaltung (Präsenz und Zoom) statt.
Zoom-Einladungslink:
https://tu-darmstadt.zoom.us/j/68610370839?pwd=QWdGL2ZVQ1JkdnM0UjRleC9odWEydz09
Meeting-ID: 686 1037 0839
Vortrag:
Ronald Kühne (MLS)
Neue Ansätze in der Wirkstoffforschung: Polyprolin-vermittelte Protein-Protein-Wechselwirkungen
Abstract:
Prolinreiche Sequenzen gehören zu den am häufigsten vorkommenden Erkennungsmotiven im eukaryotischen Genom. Ihre Funktion besteht dabei darin, in Signalkaskaden an transienten Protein-Protein-Wechselwirkungen teilzunehmen, die durch relativ niedrige Affinität und hohe Spezifität gekennzeichnet sind. Dabei bilden die prolinreichen Erkennungsmotive eine Sekundärstruktur, die als linkshändige PPII-Helix bezeichnet wird und die Voraussetzung der Bindung an das Partnerprotein ist. Die Nachahmung dieser Sekundärstruktur mittels kleiner Moleküle erwies sich als äußerst schwierig und so galten diese Protein-Protein-Wechselwirkungen, obwohl deren Bedeutung bei verschiedenen Erkrankungen erkannt wurde, als „undruggable“. In diesem Vortrag wird ein strukturbasierter Entwurf neuartiger chemischer Bausteine vorgestellt, der eine rationale Konstruktion selektiver niedermolekularen Inhibitoren derartiger Protein-Protein-Wechselwirkungen ermöglicht. Beispielhaft wird die Entwicklung eines Inhibitors der EVH1-Domäne von Ena/VASP-Proteinen nachgezeichnet, die bei der Tumormetastasierung eine wichtige Funktion besitzen. Es wird gezeigt, dass diese neuartigen Inhibitoren die Chemotaxis von invasiven Brustkrebszellen hemmen und im Zebrafisch Extravasation der Tumorzellen signifikant reduzieren.
Vita:
Dr. Ronald Kühne hat an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Biochemie studiert und ist dort mit einer Arbeit zur Theorie hydrophober Wechselwirkungen promoviert worden. Zunächst als wissenschaftlicher Mitarbeiter im Arbeitskreis von Prof. Franke am Institut für Wirkstoffforschung der Akademie der Wissenschaften der DDR tätig, wurde ihm im Zuge der Gründung des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie in Berlin-Buch die Leitung der Forschungsgruppe Computerchemie/Wirkstoffdesign übertragen, die er bis zu seinem altersbedingten Ausscheiden im Jahr 2021 ausübte. Dort gelang es ihm, computer-gestütztes Wirkstoffdesign, experimentelle Biostrukturforschung sowie molekular- und zellbiologische Forschung themenorientiert in einer Gruppe zusammenzuführen. Ronald Kühne ist Autor zahlreicher Publikationen in angesehenen wissenschaftlichen Journalen und Verfasser mehrerer Buchbeiträge. Seit 2022 ist er Mitglied der Leibniz-Sozietät der Wissenschaften zu Berlin e.V.
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